Povzetek: Baker in bolezni srca in ožilja

Povzetek: Baker in bolezni srca in ožilja

baker

Vsebina

Povzetek

funkcija

Proizvodnja energije

Tvorba vezivnega tkiva

Presnova železa

Delovanje centralnega živčnega sistema

Biosinteza melanina

Antioksidativne funkcije

Regulacija izražanja genov

Interakcije hranil

Pomanjkanje bakra

Biomarkerji stanja

Posamezniki v nevarnosti

Pridobljena pomanjkljivost

Podedovana pomanjkljivost

Presežek bakra

Podedovana preobremenitev bakra

Druge genetske motnje preobremenitve z bakrom

RDA

Preprečevanje bolezni

Bolezni srca in ožilja

Delovanje imunskega sistema

Osteoporoza

Nevrodegenerativne bolezni

Nealkoholna maščobna bolezen jeter

Viri

hrana

Dodatki

Varnost

Toksičnost

Interakcije z zdravili

Priporočilo LPI

Avtorji in recenzenti

Reference

Español

Povzetek

Baker je bistveni kofaktor za oksidazne encime, ki katalizirajo oksidacijsko-redukcijske reakcije v različnih presnovnih poteh. Ti od bakra odvisni encimi ali kuproencimi sodelujejo na primer pri proizvodnji energije (ATP), presnovi železa, tvorbi vezivnega tkiva in nevrotransmisiji.(Več informacij)

Pomanjkanje bakra v prehrani pri ljudeh je bilo redko opisano; vendar lahko do pomanjkanja bakra pride zaradi črevesnih okvar, visokega dodatnega vnosa cinka ali genetskih stanj, kot je Menkesova bolezen. Absorpcija bakra v črevesju je pri Menkesovi bolezni močno oslabljena, kar vodi do sistemskega pomanjkanja bakra. Simptomi pomanjkanja bakra v telesu vključujejo anemijo, nenormalnosti kosti in vezivnega tkiva ter nevrološke disfunkcije.(Več informacij)

Ocenjevanje stanja bakra pri ljudeh je zahtevno, saj ni dokončnih biomarkerjev za odkrivanje zmernega ali subkliničnega pomanjkanja bakra. Razvoj natančnejših in občutljivejših biomarkerjev prehranskega statusa bakra je tako kritično področje za prihodnje raziskave.(Več informacij)

Neravnovesje bakra pri ljudeh poveča tveganje za demineralizacijo kosti in osteoporozo, bolezen zamaščenih jeter, umrljivost zaradi bolezni jeter ter kardiovaskularne in nevrodegenerativne bolezni. V določenih patoloških stanjih disregulacija homeostaze bakra morda ni primarni izid, temveč je lahko sekundarna glede na nekatere vidike patogeneze bolezni.(Več informacij)

Natančna ocena vnosa bakra s hrano je težavna, saj vsebnost bakra v mnogih živilih ni bila trdno ugotovljena. Organsko meso, školjke, oreščki, semena, žita iz pšeničnih otrobov in polnozrnati izdelki pa so priznani kot dobri viri prehranskega bakra.(Več informacij)

Toksičnost za baker je redka in je najpogosteje povezana z Wilsonovo boleznijo, redko prirojeno napako presnove, ki povzroči preobremenitev bakra najprej v jetrih in nato v drugih tkivih, zlasti v možganih. Toksični učinki preobremenitve z bakrom pri Wilsonovi bolezni vključujejo motnje presnove lipidov in poškodbe mitohondrijev. Toksično kopičenje bakra opazimo tudi pri indijski otroški cirozi in endemični tirolski infantilni cirozi (ali idiopatski bakrovi toksikozi). S temi slednjimi motnjami niso bile povezane nobene vzročne genetske okvare, čeprav je bila predlagana povečana dovzetnost za presežek bakra.(Več informacij)

Baker (Cu) je bistven element v sledovih za ljudi in druge sesalce. V bioloških sistemih baker zlahka prehaja med bakrovim (Cu¹⁺) in bakrov (Cu²⁺) obrazci. Redoks lastnosti bakra so osnova njegove pomembne vloge pri oksidacijsko-redukcijskih reakcijah in pri lovljenju prostih radikalov (1). Čeprav naj bi Hipokrat predpisal bakrove spojine za zdravljenje bolezni že leta 400 pr. n. št. (2), znanstveniki še vedno odkrivajo nove informacije o delovanju bakra v človeškem telesu (3).

funkcija

Baker je ključnega pomena za delovanje več bistvenih encimov, znanih kot kuproencimi, ki so sestavni deli različnih presnovnih poti (4, 5). Spodaj so opisane fiziološke funkcije teh od bakra odvisnih encimov in biokemične poti, v katerih delujejo (6, 7).

Proizvodnja energije

Od bakra odvisen encim citokromcoksidaza (CCO) ima ključno vlogo pri proizvodnji celične energije v mitohondrijih s kataliziranjem redukcije molekularnega kisika (O₂) v vodo (H₂O), s čimer se ustvari električni gradient, ki je potreben za proizvodnjo ATP (8). Redoks-aktiven baker, ki ga vsebuje encimski kompleks CCO, je potreben za reakcije prenosa elektronov, ki so ključne za njegovo delovanje.

Tvorba vezivnega tkiva

Drugi kuproencim, lizil oksidaza (LOX), je potreben za navzkrižno povezovanje kolagenskih in elastinskih vlaken, kar je bistvenega pomena za nastanek močnega in prožnega vezivnega tkiva. Funkcija LOX je kritična za tvorbo kosti in vzdrževanje vezivnega tkiva v srcu in krvnih žilah (2).

Presnova železa

Multi-bakrove oksidaze (MCO) so od bakra odvisne feroksidaze, ki delujejo v homeostazi železa. MCO oksidirajo železovo železo (Fe²⁺) na železo (Fe³⁺), ki omogoča vezavo na transferin (glavni prenašalec železa) v krvi in ​​tako omogoča transport železa na mesta uporabe (npr. kostni mozeg). MCO vključujejo: (1) ceruloplazmin (CP), ki vsebuje 60%-95% bakra v plazmi; (2) membransko vezana oblika CP (GPI-CP), izražena v možganih in drugih tkivih; in (3) membransko vezane feroksidaze hephaestin (HEPH) in ziklopen, ki delujeta v črevesju oziroma placenti (9, 10). CP knockout (Cp^-/-) miši kopičijo presežek železa v jetrih, vendar imajo normalno stanje bakra (11, 12). Podobno ljudje z aceruloplazminemijo, ki nimajo funkcionalnega CP, kažejo preobremenitev z železom v jetrih, možganih in mrežnici, vendar nimajo opaznih napak v homeostazi bakra (13). Poleg tega sta absorpcija prehranjevalnega železa in mobilizacija železa iz skladišč (npr. jeter) pri pomanjkanju bakra oslabljena, ko se aktivnost CP in HEPH zmanjšata, kar dodatno podpira vlogo MCO pri presnovi železa (14).

Centralni živčni sistem

Številni fiziološki procesi v možganih in živčnem sistemu, vključno s sintezo nevrotransmiterjev ter tvorbo in vzdrževanjem mielina, so odvisni od katalize, ki jo posredujejo kuproencimi. Dopamin-hidroksilaza na primer katalizira pretvorbo dopamina v nevrotransmiter norepinefrin (15). CCO je potreben tudi za biosintezo fosfolipidov, ki so kritične strukturne komponente mielinske ovojnice (2).

Biosinteza melanina

Kuproencim tirozinaza (TYR) je potreben za biosintezo melanina v melanocitih, ki je ključnega pomena za normalno pigmentacijo las, kože in oči (2). Nizka aktivnost TYR najverjetneje pojasnjuje ahromotrihijo, opaženo pri laboratorijskih in kmetijskih živalih s pomanjkanjem bakra, ter depigmentacijo, ki so jo opazili pri bolnikih z Menkesovo boleznijo, ki jim močno primanjkuje bakra.

Antioksidacija

Superoksid dismutaza (SOD) deluje kot antioksidant tako, da katalizira pretvorbo reaktivnih kisikovih vrst, kot je superoksidni anion (O^2-) in hidroksilni radikal (•OH), v vodikov peroksid (H₂O₂), ki se nato z drugimi antioksidativnimi sistemi reducira v vodo (16). Dve obliki SOD vsebujeta baker: baker/cink SOD (SOD1), ki se izraža v večini celic, vključno z rdečimi krvnimi celicami; in zunajcelično SOD (EcSOD), ki je močno izražena v pljučih in najdena v nižjih ravneh v plazmi (2). Kot je navedeno zgoraj, ima ceruloplazmin tudi antioksidativne lastnosti v zvezi s presnovo železa. Feroksidazna aktivnost ceruloplazmina lahko prepreči železovo železo (Fe²⁺) zaradi sodelovanja v škodljivih reakcijah, ki ustvarjajo proste radikale, prek Fentonove kemije (16).

Regulacija izražanja genov

Zdi se, da so poti izražanja genov, povezane z bakrom, večinoma regulirane na ravni po translaciji, v nekaterih primerih prek mehanizmov, povezanih s trgovino z beljakovinami, ki se odzivajo na znotrajcelične ravni bakra (17). Citosolni baker lahko vpliva tudi na ravni izražanja mRNA specifičnih genov na način, ki je odvisen od odmerka (18-20), kar implicira možno regulacijo transkripcije. Na primer, intracelularni baker lahko spremeni redoks stanje celic in tako povzroči oksidativni stres, ki lahko aktivira poti prenosa signala, ki povečajo izražanje genov, ki kodirajo proteine, ki sodelujejo pri razstrupljanju reaktivnih kisikovih vrst (21).

Interakcije hranil

Železo

Ustrezen prehranski status bakra je nujen za normalno presnovo železa ter proizvodnjo in delovanje rdečih krvnih celic. Pomanjkanje bakra povzroči anemijo, podobno pomanjkanju železa, in železo se kopiči v jetrih živali s pomanjkanjem bakra. Razvoj anemije med pomanjkanjem bakra je lahko povezan z nizko aktivnostjo CP, oslabljenim sproščanjem železa iz zalog v jetrih in zmanjšano dostavo železa v eritroidni kostni mozeg, kar vodi do eritropoeze, omejene z železom (glejte Presnova železa) (2). Vendar pa to morda ni celotna zgodba, kot je nedavno predlagal dolgoletni raziskovalec bakra, dr. Joseph R. Prohaska (Univerza v Minnesoti, Duluth) (22). Pomanjkanje bakra prav tako zmanjša aktivnost CP pri ljudeh, kar povzroči preobremenitev jeter z železom in tako poveča tveganje za oksidativno poškodbo in cirozo jeter (14). Peroralni dodatek bakra je obnovil normalne serumske ravni CP in aktivnost feroksidaze v plazmi ter popravil napake v presnovi železa pri subjektu s pomanjkanjem bakra (23). Poleg tega so dojenčki, hranjeni s formulo z visoko vsebnostjo železa, absorbirali manj bakra kot dojenčki, hranjeni s formulacijo z nizko vsebnostjo železa, kar nakazuje, da lahko visok vnos železa moti absorpcijo bakra pri dojenčkih (24). To opažanje je bilo potrjeno tudi pri podganah in miših, kjer je visoka vsebnost železa v hrani povzročila izčrpanost bakra, s čimer se je povečala prehranska potreba po bakru (25, 26).

Cink

Prekomerni vnos dodatnega cinka v odmerkih 50 mg/dan ali več v daljšem časovnem obdobju lahko povzroči pomanjkanje bakra. Mehanizem je morda povezan s povečano sintezo metalotioneina (MT), znotrajceličnega proteina, ki veže cink in baker. MT ima močnejšo afiniteto za baker kot cink, zato lahko visoke ravni MT, ki jih povzroči presežek cinka, ujamejo baker v enterocite in tako omejijo njegovo biološko uporabnost. Ta postulat pa so postavile pod vprašaj študije, opravljene na miših s pomanjkanjem MT, pri katerih je visoka vsebnost enteralnega cinka še vedno zmanjšala absorpcijo bakra, kar kaže, da lahko visoka vsebnost cinka blokira prenašalec bakra (27). Nasprotno pa ni bilo ugotovljeno, da bi povišan vnos bakra vplival na prehransko stanje s cinkom (2, 24). Poleg tega je dodatek cinka v odmerku 10 mg/dan osem tednov obnovil normalno razmerje med bakrom in cinkom v plazmi pri 65 preiskovancih na dolgotrajni hemodializi, ki so na začetku kazali nizko raven cinka v serumu in visoko vsebnost bakra. Vendar pa je treba oceniti, ali lahko izboljšanje statusa cinka in bakra pri bolnikih na hemodializi vpliva na klinične rezultate (28).

Fruktoza

Dokazi o medsebojnem delovanju bakra in fruktoze izhajajo predvsem iz študij na poskusnih živalih. Prehrana z visoko vsebnostjo fruktoze je poslabšala pomanjkanje bakra pri podganjih samcih, ne pa tudi pri prašičih, katerih prebavila so anatomsko in funkcionalno bolj podobna človeškim. Tudi zelo visoke ravni prehranske fruktoze (20 % skupnih kalorij) niso povzročile izgube bakra pri ljudeh, kar kaže, da vnos fruktoze ne povzroči izgube bakra na ravneh, ki so pomembne za običajne diete (2, 24). Vendar sta visoka poraba fruktoze in nizka razpoložljivost bakra lahko dejavnika tveganja za funkcionalno pomanjkanje bakra pri bolnikih z nealkoholno maščobno boleznijo jeter (29).

Vitamin C

Čeprav so dodatki vitamina C povzročili pomanjkanje bakra pri morskih prašičkih (30), je učinek dodajanja vitamina C na prehranski status bakra pri ljudeh manj jasen. Dve majhni študiji pri zdravih mladih odraslih moških sta pokazali, da lahko razmeroma visoki odmerki dodatnega vitamina C oslabijo aktivnost ceruloplazmin oksidaze. V eni študiji je vnos vitamina C 1500 mg/dan dva meseca povzročil znatno zmanjšanje aktivnosti CP oksidaze. (31). V drugi študiji so dodatki 605 mg/dan vitamina C tri tedne povzročili zmanjšano aktivnost CP oksidaze, čeprav se absorpcija bakra ni zmanjšala (32). Nobena od teh študij ni pokazala, da bi dodatek vitamina C negativno vplival na prehranski status bakra.

Pomanjkanje

Klinično očitno ali odkrito pomanjkanje bakra v prehrani je razmeroma redko. V primerih hudega pomanjkanja bakra lahko ravni serumskega bakra in CP padejo na 30 % normalnih vrednosti. Hipokupremijo opazimo tudi pri genetskih motnjah presnove bakra, vključno z Wilsonovo boleznijo (WD) in aceruloplazminemijo; vendar pa nobena motnja ni bila povezana z nizkim vnosom bakra s hrano. Eden najpogostejših kliničnih znakov pomanjkanja bakra je anemija, ki se ne odziva na zdravljenje z železom, vendar se popravi z dodajanjem bakra. Domnevali so, da bi lahko bila ta anemija posledica pomanjkljive mobilizacije železa zaradi zmanjšane aktivnosti CP, vendar posamezniki s podedovano aceruloplazminemijo ne razvijejo vedno očitne anemije (33). Poleg tega je pri prašičih s pomanjkanjem bakra črevesna absorpcija železa oslabljena, vendar je porazdelitev železa med tkivi/organi normalna (34-36). Nizka raven železa v serumu zaradi zmanjšane absorpcije je malo verjeten vzrok te anemije, saj je intravensko dajanje železa ni odpravilo. Druga predpostavka je, da je anemija zaradi pomanjkanja bakra v glavnem posledica oslabljene proizvodnje hemoglobina in proliferacije rdečih krvnih celic ter skrajšane življenjske dobe eritrocitov. Ti fiziološki procesi bodo zato verjetno potrebovali baker. Pomanjkanje bakra lahko povzroči tudi nevtropenijo, ki lahko poveča dovzetnost za okužbe. Študije o izčrpanosti bakra so pokazale, da lahko nizka vsebnost bakra vpliva na eritroidne in mieloidne celične linije, kar podpira vlogo bakra pri uravnavanju proliferacije in zorenja krvnih celic (37, 38). Očitno je potrebnih več raziskav za nadaljnjo opredelitev mehanizmov, na katerih temelji anemija in nevtropenija, ki ju povzroča pomanjkanje bakra (4, 39). Poleg tega so opisali osteoporozo in druge nepravilnosti v razvoju kosti pri dojenčkih in majhnih otrocih z nizko porodno težo s pomanjkanjem bakra. Manj pogoste značilnosti pomanjkanja bakra lahko vključujejo oslabljeno rast, depigmentacijo in razvoj nevroloških patologij (2, 8).

Biomarkerji statusa bakra

Trenutno ne obstaja občutljiv in specifičen biomarker za odkrivanje nezadostnosti bakra pri ljudeh (5, 40-42). Koncentracije bakra v krvi (43) in ceruloplazmina so zmanjšane pri hudem pomanjkanju bakra (3, 6). Vendar pa na oba parametra vplivajo tudi nosečnost, vnetje in okužba (5), kar omejuje uporabnost teh testov za oceno stanja bakra v telesu. Eksperimentalno delo je pred kratkim identificiralo druge biomarkerje, povezane z bakrom, vključno z eritrocitno bakrovo Cu/Zn superoksid dismutazo (SOD1) in bakrovim nadzornikom za superoksid dismutazo (44-46), vendar je potrebna nadaljnja eksperimentalna validacija, vključno s kliničnim testiranjem pri ljudeh.

Posamezniki, pri katerih obstaja tveganje za pomanjkanje

Goveje mleko ima razmeroma malo bakra in poročali so o primerih pomanjkanja bakra pri dojenčkih, hranjenih samo s formulo kravjega mleka (47). Drugi posamezniki s povečanim tveganjem za pomanjkanje bakra vključujejo nedonošenčke in dojenčke z nizko porodno težo; posamezniki s hudimi opeklinami (48) ali dolgotrajno drisko, ki pospešujejo izgube bakra; dojenčki in otroci, ki okrevajo po podhranjenosti; in posamezniki s sindromi malabsorpcije, vključno s celiakijo, Crohnovo boleznijo in sindromom kratkega črevesa, verjetno zaradi kirurške odstranitve velikih delov črevesja (48-50). Poleg tega operacija želodčnega obvoda zaradi morbidne debelosti znatno poveča tveganje za pomanjkanje bakra (51-53). Posamezniki, ki prejemajo intravensko popolno parenteralno prehrano brez bakra, ali tisti na določenih omejenih dietah lahko prav tako potrebujejo dopolnilo z bakrom (in drugimi elementi v sledovih) (2, 8). Poleg tega je bilo pomanjkanje bakra pri dojenčkih s holestazo povezano z dolgotrajno parenteralno prehrano brez bakra (54). Poročila o primerih so pokazala, da so lahko tudi bolniki s cistično fibrozo izpostavljeni povečanemu tveganju za pomanjkanje bakra (55, 56). In končno, čezmerni vnos cinka je bil povezan s sekundarnim pomanjkanjem bakra pri posameznikih, ki jemljejo dodatke cinka ali uporabljajo s cinkom obogatene zobne kreme (57-59).

Pridobljeno pomanjkanje bakra

Pomanjkanje bakra je netipično v splošni populaciji; vendar je bilo pred kratkim ugotovljeno, da je pomanjkanje bakra lahko bolj razširjeno, kot se trenutno priznava, in da obstajajo (prikrite) patofiziološke povezave med prehranskim stanjem z nizko vsebnostjo bakra in Alzheimerjevo boleznijo, ishemično srčno boleznijo (60), mielodisplastičnim sindromom in postmenopavzalno osteoporozo (61). . Del utemeljitve za takšno trditev se nanaša na težave pri kliničnem ocenjevanju statusa bakra pri ljudeh, zato ni verjetno, da bi odkrili zmerno do celo hudo pomanjkanje bakra pri posameznikih brez pomembnih dejavnikov tveganja (62). Trdno ugotavljanje povezav med nizko vsebnostjo bakra in povečanim tveganjem za te in morda tudi druge kronične bolezni čaka na nadaljnja epidemiološka in klinična testiranja. Poleg tega so nedavno pri odraslih opisali nevrološki sindrom, povezan s pomanjkanjem bakra (63). Simptomi so vključevali demielinizacijo centralnega živčnega sistema, polinevropatijo, mielopatijo in vnetje vidnega živca. Etiologija ni znana in dejavniki tveganja niso bili ugotovljeni (glejte Posamezniki, pri katerih obstaja tveganje za pomanjkanje). Poročila o primerih kažejo, da je malabsorpcija bakra osnova te motnje, vendar mutacije v genu, ki kodira glavnega črevesnega izvoznika bakra,ATP7A, pri prizadetih bolnikih niso odkrili (glejte Podedovano pomanjkanje bakra) (64). Peroralni dodatek bakra (2 mg/dan) je normaliziral serumske koncentracije bakra in CP ter stabiliziral posameznike, ki jih je prizadela bolezen, in znatno izboljšal njihovo kakovost življenja. Optimalno trajanje in odmerek dajanja bakra pa nista bila eksperimentalno ovrednotena (63).

Podedovano pomanjkanje bakra

ATP-aza alfa, ki prenaša baker, ali ATP7A, je Cu z dvojno funkcijo¹⁺-transportna ATPaza, ki se izraža v večini tipov celic, razen zlasti v hepatocitih. ATP7A prenaša baker iz citosola vprev-Golgi (TGN), kjer se kuproencimi sintetizirajo znotraj sekretorne poti in izvažajo baker iz celic. Mutacije vATP7A, ki so osnova Menkesove bolezni (MD), kritično blokirajo izvoz bakra iz enterocitov in vaskularnih endotelijskih celic (65). Motena absorpcija prehranskega bakra povzroči sistemsko pomanjkanje bakra pri MD. Zmanjšano izražanje/dejavnost kuproencima povzročajo nizke količine intracelularnega bakra in okvarjen transport bakra v TGN. Kopičenje bakra v mikrovaskularnih endotelijskih celicah v krvno-možganski pregradi zmanjša transport bakra v možgane, kar vodi do nizke količine bakra v možganih in zmanjšane aktivnosti kuproencimov v nevronih. Druge mutacije vATP7Aso bili povezani z manj resno nevrološko motnjo pomanjkanja bakra, imenovano sindrom okcipitalnega roga (OHS). Klinične značilnosti MD vključujejo nezdravljive napade, motnje vezivnega tkiva, subduralno krvavitev in nepravilnosti las (tako imenovani "kinky las"). Bolniki z OHS kažejo mišično hipotonijo in nenormalnosti vezivnega tkiva, vključno z nastankom eksostoz na okcipitalnih kosteh. Subkutane injekcije bakra-histidina izboljšajo z bakrom povezane presnovne funkcije pri bolnikih z MD in OHS. Vstop bakra v možgane pa ostaja omejen (pregledano v 66). Poleg tega so bili pristopi genske terapije nedavno potrjeni v predkliničnem mišjem modelu MD, z dolgoročnimi cilji uporabe takšnih zdravljenj pri ljudeh s to boleznijo (67, 68). Pred kratkim je bila opisana še ena podedovana motnja pomanjkanja bakra pri enojajčnih dvojčkih, ki so bili homozigotni za novo missense različico v genu, ki kodira prenašalec bakra 1 (CTR1) (69). Ta genetska aberacija je povzročila izrazit avtosomno recesivni sindrom infantilnih napadov in nevrodegeneracije, skladno z globokim pomanjkanjem bakra v centralnem živčnem sistemu. Patologijo bolezni je najverjetneje povzročil okvarjen črevesni transport bakra, kar je povzročilo resno sistemsko pomanjkanje bakra. Ta izid podpirajo eksperimentalne laboratorijske študije, ki so pokazale, da je črevesno specifična ablacija (izbris) CTR1 znatno zmanjšala absorpcijo prehranskega bakra pri miših (70).

Presežek bakra

Podedovana preobremenitev bakra

Bolniki z Wilsonovo boleznijo (WD) imajo lahko povečano tveganje za toksikozo z bakrom tudi pri običajnem vnosu bakra. WD je avtosomno recesivna motnja, za katero je značilna okvarjena distribucija in shranjevanje bakra (71). Bolezen je posledica mutacij vATP7Bgen, ki kodira ATPazo, ki prenaša baker, ki je močno izražena v jetrih in možganih. Disfunkcionalni ATP7B moti pretok bakra v teh organih. Nedavni pregled ponuja lep povzetek te uničujoče človeške bolezni (72). Razširjenost WD je ~1:30,000 posameznikov po vsem svetu (73), čeprav so poročali o veliko višjih stopnjah razširjenosti. Predlagano je bilo, da razlike v penetraciji genetskih variant, ki povzročajo bolezni, pojasnjujejo očitno neskladje med epidemiološkimi in genetskimi študijami razširjenosti WD (74).

Pri WD se redoks-aktiven baker kopiči v jetrih, možganih in roženici zaradi oslabljenega izločanja bakra, ki ga posreduje ATP7B, kar poveča oksidativni stres, kar povzroči morebitno poškodbo tkiva in organov. Nezdravljeni bolniki z WD bodo verjetno razvili poškodbe jeter, raka in morebitno odpoved jeter ter hudo hemolitično krizo. Povišana vsebnost bakra v možganih lahko povzroči nevrološke poškodbe, kopičenje bakra v očesu v tako imenovanih Kayser-Fleisherjevih obročih pa lahko povzroči nenormalno gibanje oči. Koncentracije ceruloplazmina v krvi so pri bolnikih z WD značilno nizke, saj je jetrni ATP7B potreben za njegovo biosintezo, izgube bakra v urinu pa se lahko povečajo. Zgodnja intervencija lahko prepreči razvoj nekaterih najhujših patofizioloških izidov. Zdravljenje WD vključuje dodajanje cinka, ki zmanjša enteralno absorpcijo bakra, in/ali zdravljenje s kelacijo bakra s penicilaminom ali trientinom (75).

Druge genetske motnje preobremenitve z bakrom

Dodatne patologije, povezane z obremenitvijo jeter z bakrom, vključujejo indijsko otroško cirozo (ICC) in idiopatsko toksikozo bakra (ICT). Pri ICC opazimo znatno obremenitev jeter z bakrom in progresivno odpoved jeter (76). V nasprotju z Wilsonovo boleznijo, ko je ceruloplazmin nizek, je pri ICC ceruloplazmin normalen ali povišan. ICC je najverjetneje posledica nenamernega zaužitja presežka bakra, po možnosti zaradi uporabe z bakrom prevlečenih posod za shranjevanje hrane/pijače pri genetsko dovzetnem posamezniku. Zdi se verjetno, da je neznana genetska napaka pri ICC povezana z učinkovitostjo izločanja odvečnega bakra v žolču, vendar to ni dokončno ugotovljeno. Poleg tega ima približno ena tretjina bolnikov z ICC pomanjkanje -1-antitripsina, kar postavlja pod vprašaj primarno vlogo bakra pri izidih bolezni (77). ICT je še ena motnja preobremenitve jeter z bakrom, ki prizadene predvsem dojenčke in otroke. IKT kaže avtosomno recesivno dedovanje, neidentificirana genetska aberacija pa povzroči okvarjeno presnovo bakra, kar povzroči povečano dovzetnost za presežek bakra. Pri prizadetih posameznikih je povečano tveganje za jetrno toksikozo, povezano z bakrom, zaradi nenamernega uživanja odvečnega bakra. Vendar vir dodatnega bakra pri mnogih bolnikih z IKT ostaja neidentificiran, kar morda kaže na bolj zapleteno patogenezo bolezni (78).

Priporočeni prehranski vnos (RDA)

Za določitev RDA za baker so bili uporabljeni različni bioindikatorji, vključno s koncentracijo bakra v plazmi, aktivnostjo ceruloplazmina v serumu, aktivnostjo superoksid dismutaze v rdečih krvnih celicah in koncentracijo bakra v trombocitih (24). Vendar ni gotovo, ali so to natančni in občutljivi biomarkerji prehranskega statusa bakra (40). Tudi ocene koncentracij bakra v različnih živilih in vodnih virih morda niso točne in zanesljive (40, 62). RDA za baker odraža rezultate študij izčrpavanja in obnavljanja in temelji na preprečevanju pomanjkanja (Tabela 1). Za dojenčke do enega leta starosti je bil določen ustrezen vnos (AI) zaradi pomanjkanja eksperimentalnih dokazov za določitev zahteve.

Preprečevanje bolezni

Bolezni srca in ožilja

Hudo pomanjkanje bakra povzroči kardiomiopatijo pri nekaterih živalskih vrstah (79); vendar se ta patologija razlikuje od aterosklerotične srčno-žilne bolezni, ki prevladuje pri ljudeh (24). Rezultati kliničnih študij pri ljudeh, povezanih s srčno-žilnimi boleznimi (KVB), so nedosledni, verjetno zato, ker je stanje bakra pri udeležencih negotovo glede na pomanjkanje zanesljivih biomarkerjev prehranskega statusa bakra. Ionski baker je prooksidant in lahko oksidira lipoprotein nizke gostote (LDL) v epruveti. CP lahko tudi spodbudi oksidacijo LDL v laboratoriju (80). Zato so nekateri raziskovalci predlagali, da lahko presežek bakra poveča tveganje za razvoj ateroskleroze s spodbujanjem oksidacije LDLin vivo. Vendar pa obstaja malo eksperimentalnih dokazov, ki podpirajo to možnost. Poleg tega imata superoksid dismutaza in ceruloplazmin znane antioksidativne lastnosti, zaradi česar nekateri strokovnjaki menijo, da pomanjkanje bakra namesto presežka povečuje tveganje za kardiomiopatijo (81, 82). Spodaj so povzeti rezultati opazovalnih in intervencijskih študij, ki povezujejo prehransko stanje z bakrom in relativnim tveganjem za KVB.

Opazovalne študije

Opazovalne študije so povezale povišano raven bakra v serumu s povečanim tveganjem za razvoj KVB. Na primer, prospektivna kohortna študija je preučevala raven bakra v serumu pri več kot 4500 moških in ženskah, starih 30 let in več, v Združenih državah (83). V naslednjih 16 letih je 151 udeležencev umrlo zaradi koronarne bolezni srca (CHD). Po prilagoditvi za druge dejavnike tveganja so imeli tisti s serumskim nivojem bakra v dveh najvišjih kvartilih znatno večje tveganje smrti zaradi koronarne srčne bolezni. Podobne rezultate so imele tudi študije primera in kontrole, izvedene v Evropi. Na primer, kohortna študija primerov 2087 odraslih v Nemčiji je poročala o povezavi med višjimi koncentracijami bakra v serumu in povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni, vključno z miokardnim infarktom in možgansko kapjo (84). Druga študija pri 60 bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem ali ishemično boleznijo srca je poročala, da je serumski baker napovedovalec kratkoročnih rezultatov (85). Višja koncentracija bakra v serumu je bila povezana tudi s povečanim tveganjem za srčno popuščanje v prospektivni kohortni študiji 1,866 moških srednjih let in starejših na Finskem (86). Druga prospektivna kohortna študija pri 4035 moških srednjih let v Franciji je poročala, da so visoke ravni bakra v serumu pomembno povezane s 50-odstotnim povečanjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov; vendar serumski baker v tej študiji ni bil pomembno povezan s smrtnostjo zaradi KVB (87). Serumski baker je bil povišan tudi pri bolnikih z revmatično boleznijo srca (88). Če povzamemo, te študije lahko kažejo, da visoka vsebnost bakra v serumu odraža povišano vsebnost bakra v telesu, kar povečuje oksidativni stres in pospešuje poškodbe tkiv/organov ter razvoj bolezni. Pomembno pa je, da je večina bakra v serumu vsebovana v CP, do 90 %, odvisno od vrste, pri čemer je preostali, manjši delež serumskega bakra vezan na albumin ali 2-makroglobulin (89, 90). Serumski CP je reaktantni protein akutne faze, katerega ravni se zaradi travme ali okužbe in med kroničnimi vnetnimi stanji povečajo za do 50 %. Spremembe CP v obtoku so povezane s sorazmernimi spremembami ravni bakra v serumu, neodvisno od stanja bakra v telesu. Zato lahko povišan serumski baker pri bolnikih s CHD preprosto odraža povečano proizvodnjo CP zaradi vnetja, ki je tipično za aterosklerozo. Skupaj ta opažanja vzbujajo zaskrbljenost glede povezave zvišanega serumskega bakra s povečano vsebnostjo bakra v tkivih in razvojem kroničnih bolezni pri ljudeh (91).

V nasprotju z zgoraj obravnavanimi opazovalnimi ugotovitvami, ki povezujejo visoke serumske ravni bakra s srčnimi boleznimi, sta dve obdukcijski študiji ugotovili, da so bile ravni bakra v srčni mišici dejansko nižje pri bolnikih, ki so umrli zaradi srčne bolezni srca, kot pri tistih, ki so umrli zaradi drugih vzrokov (92). Poleg tega je bila vsebnost bakra v belih krvnih celicah pozitivno povezana s stopnjo prehodnosti koronarnih arterij pri bolnikih s KBS (93, 94). Poleg tega so imeli bolniki z anamnezo miokardnega infarkta (MI) nižje koncentracije od bakra odvisne zunajcelične superoksid dismutaze kot tisti brez anamneze MI (95). Tako zaradi pomanjkanja specifičnih, zanesljivih biomarkerjev prehranskega statusa bakra ni jasno, ali je baker povezan s srčno-žilnimi boleznimi. Pomembno je tudi omeniti, da je spremenjena presnova bakra lahko simptom bolezni srca in ožilja, ne pa dejavnik, ki primarno vpliva na njen razvoj.

Študij, ki bi preučevale vnos bakra s hrano, je malo. V prospektivni kohortni študiji na Japonskem, ki je vključevala 58.646 udeležencev, ki so jih spremljali povprečno 19 let, vnos bakra s hrano – merjen z vprašalnikom o pogostosti uživanja hrane – ni bil povezan s smrtnostjo zaradi srčno-žilnih bolezni (96). Kljub temu je ta študija povezala večji vnos bakra s povečanim tveganjem umrljivosti zaradi kapi in drugih srčno-žilnih bolezni (96).

Predvsem je bilo predlagano, da bi lahko bile povišane koncentracije bakra v plazmi povezane z visokimi ravnmi homocisteina v obtoku pri posameznikih s srčno-žilnimi boleznimi (97-99). Povišan homocistein v krvi lahko pospeši razvoj lezij arterijske stene in poveča tveganje za KVB (100); vendar je ta zadeva trenutno odprta za razpravo (101). V živalskih modelih so bile interakcije bakra in homocisteina povezane z okvarjenim delovanjem vaskularnega endotelija (102, 103). Omejitev bakra pri poskusnih živalih je znižala raven homocisteina in zmanjšala incidenco aterogenih lezij (104, 105), vendar ni znano, ali neravnovesje bakra prispeva k možnemu aterogenemu učinku homocisteina pri ljudeh (106).

Intervencijske študije

Majhne študije pri odraslih, ki jim je bil prikrajšan prehranski baker, so dokumentirale škodljive spremembe holesterola v krvi, vključno z zvišanimi koncentracijami skupnega holesterola in holesterola LDL ter znižanimi koncentracijami holesterola HDL (107), vendar ti rezultati niso bili potrjeni v drugih študijah (108). Na primer, v eni nedavni študiji dodajanje bakra v odmerku 2 do 3 mg/dan 4 do 8 tednov ni povzročilo klinično pomembnih sprememb ravni holesterola v krvi (81, 109, 110). Poleg tega 8 mg/dan bakra šest mesecev ni vplivalo na raven holesterola v krvi (111). Razlaga teh rezultatov pa je zahtevna, saj status bakra udeležencev verjetno ni bil dobro opredeljen. Dodatne raziskave niso uspele povezati povečanega vnosa bakra s povečanim oksidativnim stresom. V večcentričnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju dodajanje bakra v odmerku 3 ali 6 mg/dan šest tednov ni povzročilo povečane občutljivosti LDL za oksidacijo z bakrom (112). Poleg tega dodajanje bakra s 3 ali 6 mg/dan ni povečalo oksidativne poškodbe rdečih krvnih celic (113). Skupaj so te študije pokazale, da vnosi bakra, ki so večkrat višji od RDA, ne povečajo oksidativnega stresa, vsaj kot so izmerili ti testi pri teh populacijah.

Povzetek: Baker in bolezni srca in ožilja

Čeprav lahko prosti baker in CP spodbujata oksidacijo LDL v laboratoriju, je malo dokazov, da visoka vsebnost bakra v prehrani poveča oksidativni stres v človeškem telesu. Povečane ravni bakra v serumu so bile povezane s povečanim tveganjem za KVB, kot je opisano zgoraj, vendar je pomen teh ugotovitev nejasen zaradi kompleksne povezave med bakrom v serumu, CP in vnetnimi mediatorji. Razjasnitev odnosov med vnosom bakra, prehranskim statusom bakra, ravnmi CP in tveganjem za KVB tako zahteva nadaljnje raziskave.

Delovanje imunskega sistema

Znano je, da ima baker več pomembnih vlog pri razvoju in vzdrževanju delovanja imunskega sistema, vključno s prirojeno in adaptivno imunostjo (pregledano v 114). Nevtropenija je klinični znak pomanjkanja bakra pri ljudeh. Neželeni učinki pomanjkanja bakra na delovanje imunskega sistema so najbolj izraziti pri dojenčkih. Na primer, dojenčki z Menkesovo boleznijo, genetsko motnjo zaradi pomanjkanja bakra, trpijo za pogostimi in hudimi okužbami (115, 116). Poleg tega se je v študiji 11 podhranjenih dojenčkov z dokazi o pomanjkanju bakra sposobnost belih krvnih celic, da zajamejo patogene, znatno povečala po enem mesecu dodajanja bakra (117). Poleg tega je 11 moških na dieti z nizko vsebnostjo bakra (0.66 mg/dan bakra 24 dni in 0.38 mg/dan še 40 dni) pokazalo oslabljen proliferativni odziv monocitov vex vivotest imunskega izziva (118). Mehanske študije podpirajo tudi vlogo bakra pri prirojenem imunskem odzivu na bakterijske in virusne okužbe (pregledano v 119, 120). Hudo pomanjkanje bakra ima tako škodljive učinke na delovanje imunskega sistema; vendar ni bilo ugotovljeno, ali obrobno pomanjkanje bakra poslabša imunost pri ljudeh.

Osteoporoza

Pri starejših pogosto opazimo progresivno zmanjšanje mineralne kostne gostote (BMD), kar pogosto vodi v razvoj osteopenije (pred-osteoporoze) in osteoporoze. Ženske so pogosteje prizadete za osteoporozo kot moški (npr. razmerje razširjenosti je 5:1 pri nehispanskih belcih) (121), predvsem zaradi postmenopavznega zmanjšanja proizvodnje estrogena, ki je bistvenega pomena za ohranjanje moči mišic, kosti in vezivnega tkiva (122). Osteoporoza je povezana s povečanim tveganjem za padce, zlome kosti in smrtnost pri posameznikih, starejših od 65 let (123).

O osteoporozi so poročali pri dojenčkih s hudim pomanjkanjem bakra (124, 125), manj gotovo pa je, kako pomanjkanje bakra vpliva na zdravje kosti in vezivnega tkiva pri odraslih. Ena nedavna raziskava je dokumentirala resorpcijo (razgradnjo) kosti pri 11 zdravih odraslih moških, ki so šest tednov uživali minimalno količino bakra (0,7 mg/dan) (126). Dodatek 3 do 6 mg/dan bakra v obdobju šestih tednov tudi ni imel učinka na biokemične označevalce kostne resorpcije ali tvorbe kosti v dveh študijah zdravih odraslih moških in žensk (127, 128). Učinek pomanjkanja bakra na celovitost kosti se zdi verjeten, saj je od bakra odvisen encim, lizil oksidaza (LOX), potreben za zorenje (navzkrižno povezovanje) kolagena, ključnega elementa v organskem matriksu kosti. Pri posameznikih z obrobnim vnosom bakra in manj učinkovito absorpcijo bakra, kot so starejši, se zdi verjetno, da je aktivnost LOX zmanjšana, kar lahko poveča tveganje za učinke na kosti in vezivno tkivo.