baker
Povzetek
Baker je bistveni kofaktor za oksidazne encime, ki katalizirajo oksidacijsko-redukcijske reakcije v različnih presnovnih poteh. Ti od bakra odvisni encimi ali kuproencimi sodelujejo na primer pri proizvodnji energije (ATP), presnovi železa, tvorbi vezivnega tkiva in nevrotransmisiji.(Več informacij)
Pomanjkanje bakra v prehrani pri ljudeh je bilo redko opisano; vendar lahko do pomanjkanja bakra pride zaradi črevesnih okvar, visokega dodatnega vnosa cinka ali genetskih stanj, kot je Menkesova bolezen. Absorpcija bakra v črevesju je pri Menkesovi bolezni močno oslabljena, kar vodi do sistemskega pomanjkanja bakra. Simptomi pomanjkanja bakra v telesu vključujejo anemijo, nenormalnosti kosti in vezivnega tkiva ter nevrološke disfunkcije.(Več informacij)
Ocenjevanje stanja bakra pri ljudeh je zahtevno, saj ni dokončnih biomarkerjev za odkrivanje zmernega ali subkliničnega pomanjkanja bakra. Razvoj natančnejših in občutljivejših biomarkerjev prehranskega statusa bakra je tako kritično področje za prihodnje raziskave.(Več informacij)
Neravnovesje bakra pri ljudeh poveča tveganje za demineralizacijo kosti in osteoporozo, bolezen zamaščenih jeter, umrljivost zaradi bolezni jeter ter kardiovaskularne in nevrodegenerativne bolezni. V določenih patoloških stanjih disregulacija homeostaze bakra morda ni primarni izid, temveč je lahko sekundarna glede na nekatere vidike patogeneze bolezni.(Več informacij)
Natančna ocena vnosa bakra s hrano je težavna, saj vsebnost bakra v mnogih živilih ni bila trdno ugotovljena. Organsko meso, školjke, oreščki, semena, žita iz pšeničnih otrobov in polnozrnati izdelki pa so priznani kot dobri viri prehranskega bakra.(Več informacij)
Toksičnost za baker je redka in je najpogosteje povezana z Wilsonovo boleznijo, redko prirojeno napako presnove, ki povzroči preobremenitev z bakrom najprej v jetrih in nato v drugih tkivih, zlasti v možganih. Toksični učinki preobremenitve z bakrom pri Wilsonovi bolezni vključujejo motnje presnove lipidov in poškodbe mitohondrijev. Toksično kopičenje bakra opazimo tudi pri indijski otroški cirozi in endemični tirolski infantilni cirozi (ali idiopatski bakreni toksikozi). S temi slednjimi motnjami niso bile povezane nobene vzročne genetske okvare, čeprav je bila predlagana povečana dovzetnost za presežek bakra.(Več informacij)
Baker (Cu) je bistven element v sledovih za ljudi in druge sesalce. V bioloških sistemih se baker zlahka premika med bakrom (Cu1+) in bakrov (Cu2+) obrazci. Redoks lastnosti bakra so osnova njegove pomembne vloge pri oksidacijsko-redukcijskih reakcijah in pri lovljenju prostih radikalov (1). Čeprav naj bi Hipokrat predpisal bakrove spojine za zdravljenje bolezni že leta 400 pr. n. št. (2), znanstveniki še vedno odkrivajo nove informacije o delovanju bakra v človeškem telesu (3).
funkcija
Baker je ključnega pomena za delovanje več bistvenih encimov, znanih kot kuproencimi, ki so sestavni deli različnih presnovnih poti (4, 5). Spodaj so opisane fiziološke funkcije teh od bakra odvisnih encimov in biokemične poti, v katerih delujejo (6, 7).
Proizvodnja energije
Od bakra odvisen encim citokromcoksidaza (CCO) ima ključno vlogo pri proizvodnji celične energije v mitohondrijih s kataliziranjem redukcije molekularnega kisika (O2) v vodo (H2O), s čimer se ustvari električni gradient, ki je potreben za proizvodnjo ATP (8). Redoks-aktiven baker, ki ga vsebuje encimski kompleks CCO, je potreben za reakcije prenosa elektronov, ki so ključne za njegovo delovanje.
Tvorba vezivnega tkiva
Drugi kuproencim, lizil oksidaza (LOX), je potreben za navzkrižno povezovanje kolagenskih in elastinskih vlaken, kar je bistveno za nastanek močnega in prožnega vezivnega tkiva. Funkcija LOX je kritična za tvorbo kosti in vzdrževanje vezivnega tkiva v srcu in krvnih žilah (2).
Presnova železa
Multi-bakrove oksidaze (MCO) so od bakra odvisne feroksidaze, ki delujejo v homeostazi železa. MCO oksidirajo železovo železo (Fe2+) na železo (Fe3+), ki omogoča vezavo na transferin (glavni prenašalec železa) v krvi in tako omogoča transport železa na mesta uporabe (npr. kostni mozeg). MCO vključujejo: (1) ceruloplazmin (CP), ki vsebuje 60%-95% bakra v plazmi; (2) membransko vezana oblika CP (GPI-CP), izražena v možganih in drugih tkivih; in (3) membransko vezane feroksidaze hephaestin (HEPH) in ziklopen, ki delujeta v črevesju oziroma placenti (9, 10). CP knockout (Cp-/-) miši kopičijo presežek železa v jetrih, vendar imajo normalno stanje bakra (11, 12). Podobno ljudje z aceruloplazminemijo, ki nimajo funkcionalnega CP, kažejo preobremenitev z železom v jetrih, možganih in mrežnici, vendar nimajo opaznih napak v homeostazi bakra (13). Poleg tega sta absorpcija železa iz hrane in mobilizacija železa iz skladiščnih mest (npr. jeter) pri pomanjkanju bakra oslabljena, ko se aktivnost CP in HEPH zmanjšata, kar dodatno podpira vlogo MCO pri presnovi železa (14).
Centralni živčni sistem
Številni fiziološki procesi v možganih in živčnem sistemu, vključno s sintezo nevrotransmiterjev ter tvorbo in vzdrževanjem mielina, so odvisni od katalize, ki jo posredujejo kuproencimi. Dopamin-hidroksilaza na primer katalizira pretvorbo dopamina v nevrotransmiter norepinefrin (15). CCO je potreben tudi za biosintezo fosfolipidov, ki so kritične strukturne komponente mielinske ovojnice (2).
Biosinteza melanina
Kuproencim tirozinaza (TYR) je potreben za biosintezo melanina v melanocitih, ki je ključnega pomena za normalno pigmentacijo las, kože in oči (2). Nizka aktivnost TYR najverjetneje pojasnjuje ahromotrihijo, opaženo pri laboratorijskih in kmetijskih živalih s pomanjkanjem bakra, ter depigmentacijo, ki so jo opazili pri bolnikih z Menkesovo boleznijo, ki jim močno primanjkuje bakra.
Antioksidacija
Superoksid dismutaza (SOD) deluje kot antioksidant tako, da katalizira pretvorbo reaktivnih kisikovih vrst, kot je superoksidni anion (O2-) in hidroksilni radikal (•OH), v vodikov peroksid (H2O2), ki se nato z drugimi antioksidativnimi sistemi reducira v vodo (16). Dve obliki SOD vsebujeta baker: baker/cink SOD (SOD1), ki se izraža v večini celic, vključno z rdečimi krvnimi celicami; in zunajcelično SOD (EcSOD), ki je močno izražena v pljučih in najdena v nižjih ravneh v plazmi (2). Kot je navedeno zgoraj, ima ceruloplazmin tudi antioksidativne lastnosti v zvezi s presnovo železa. Feroksidazna aktivnost ceruloplazmina lahko prepreči železovo železo (Fe2+) zaradi sodelovanja v škodljivih reakcijah, ki ustvarjajo proste radikale, prek Fentonove kemije (16).
Regulacija izražanja genov
Zdi se, da so poti izražanja genov, povezane z bakrom, večinoma regulirane na ravni po translaciji, v nekaterih primerih prek mehanizmov, povezanih s trgovino z beljakovinami, ki se odzivajo na znotrajcelične ravni bakra (17). Citosolni baker lahko vpliva tudi na ravni izražanja mRNA specifičnih genov na način, ki je odvisen od odmerka (18-20), kar implicira možno regulacijo transkripcije. Na primer, intracelularni baker lahko spremeni redoks stanje celic in tako inducira oksidativni stres, ki lahko aktivira poti prenosa signala, ki povečajo izražanje genov, ki kodirajo proteine, vključene v razstrupljanje reaktivnih kisikovih vrst (21).
Interakcije hranil
Železo
Ustrezen prehranski status bakra je nujen za normalno presnovo železa ter proizvodnjo in delovanje rdečih krvnih celic. Pomanjkanje bakra povzroči anemijo, podobno pomanjkanju železa, in železo se kopiči v jetrih živali s pomanjkanjem bakra. Razvoj anemije med pomanjkanjem bakra je lahko povezan z nizko aktivnostjo CP, oslabljenim sproščanjem železa iz zalog v jetrih in zmanjšano dostavo železa v eritroidni kostni mozeg, kar vodi do eritropoeze, omejene z železom (glejte Presnova železa) (2). Vendar pa to morda ni celotna zgodba, kot je nedavno predlagal dolgoletni raziskovalec bakra, dr. Joseph R. Prohaska (Univerza v Minnesoti, Duluth) (22). Pomanjkanje bakra prav tako zmanjša aktivnost CP pri ljudeh, kar povzroči preobremenitev jeter z železom in tako poveča tveganje za oksidativno poškodbo in cirozo jeter (14). Peroralni dodatek bakra je obnovil normalne serumske ravni CP in aktivnost feroksidaze v plazmi ter popravil napake v presnovi železa pri subjektu s pomanjkanjem bakra (23). Poleg tega so dojenčki, hranjeni s formulo z visoko vsebnostjo železa, absorbirali manj bakra kot dojenčki, hranjeni s formulacijo z nizko vsebnostjo železa, kar nakazuje, da lahko visok vnos železa moti absorpcijo bakra pri dojenčkih (24). To opažanje je bilo potrjeno tudi pri podganah in miših, kjer je visoka vsebnost železa v hrani povzročila izčrpanost bakra, s čimer se je povečala prehranska potreba po bakru (25, 26).
Cink
Prekomerni vnos dodatnega cinka v odmerkih 50 mg/dan ali več v daljšem časovnem obdobju lahko povzroči pomanjkanje bakra. Mehanizem je morda povezan s povečano sintezo metalotioneina (MT), znotrajceličnega proteina, ki veže cink in baker. MT ima močnejšo afiniteto za baker kot cink, zato lahko visoke ravni MT, ki jih povzroči presežek cinka, ujamejo baker v enterocite in tako omejijo njegovo biološko uporabnost. Ta postulat pa so postavile pod vprašaj študije, opravljene na miših s pomanjkanjem MT, pri katerih je visoka vsebnost enteralnega cinka še vedno zmanjšala absorpcijo bakra, kar kaže, da lahko visoka vsebnost cinka blokira prenašalec bakra (27). Nasprotno pa ni bilo ugotovljeno, da bi povišan vnos bakra vplival na prehransko stanje s cinkom (2, 24). Poleg tega je dodajanje cinka v odmerku 10 mg/dan osem tednov obnovilo normalno razmerje med bakrom in cinkom v plazmi pri 65 preiskovancih na dolgotrajni hemodializi, ki so na začetku kazali nizko raven cinka v serumu in visoko vsebnost bakra. Vendar pa je treba oceniti, ali lahko izboljšanje statusa cinka in bakra pri bolnikih na hemodializi vpliva na klinične rezultate (28).
Fruktoza
Dokazi o medsebojnem delovanju bakra in fruktoze izhajajo predvsem iz študij na poskusnih živalih. Prehrana z visoko vsebnostjo fruktoze je poslabšala pomanjkanje bakra pri podganjih samcih, ne pa tudi pri prašičih, katerih prebavila so anatomsko in funkcionalno bolj podobna človeškim. Tudi zelo visoke ravni prehranske fruktoze (20 % skupnih kalorij) niso povzročile izgube bakra pri ljudeh, kar kaže, da vnos fruktoze ne povzroči izgube bakra na ravneh, ki so pomembne za običajne diete (2, 24). Vendar sta visoka poraba fruktoze in nizka razpoložljivost bakra lahko dejavnika tveganja za funkcionalno pomanjkanje bakra pri bolnikih z nealkoholno maščobno boleznijo jeter (29).
Vitamin C
Čeprav so dodatki vitamina C povzročili pomanjkanje bakra pri morskih prašičkih (30), je učinek dodajanja vitamina C na prehranski status bakra pri ljudeh manj jasen. Dve majhni študiji pri zdravih mladih odraslih moških sta pokazali, da lahko razmeroma visoki odmerki dodatnega vitamina C oslabijo aktivnost ceruloplazmin oksidaze. V eni študiji je vnos vitamina C 1500 mg/dan dva meseca povzročil znatno zmanjšanje aktivnosti CP oksidaze. (31). V drugi študiji so dodatki 605 mg/dan vitamina C tri tedne povzročili zmanjšano aktivnost CP oksidaze, čeprav se absorpcija bakra ni zmanjšala (32). Nobena od teh študij ni pokazala, da bi dodatek vitamina C negativno vplival na prehranski status bakra.
Pomanjkanje
Klinično očitno ali odkrito pomanjkanje bakra v prehrani je razmeroma redko. V primerih hudega pomanjkanja bakra lahko ravni serumskega bakra in CP padejo na 30 % normalnih vrednosti. Hipokupremijo opazimo tudi pri genetskih motnjah presnove bakra, vključno z Wilsonovo boleznijo (WD) in aceruloplazminemijo; vendar pa nobena motnja ni bila povezana z nizkim vnosom bakra s hrano. Eden najpogostejših kliničnih znakov pomanjkanja bakra je anemija, ki se ne odziva na zdravljenje z železom, vendar se popravi z dodajanjem bakra. Domnevali so, da bi lahko bila ta anemija posledica pomanjkljive mobilizacije železa zaradi zmanjšane aktivnosti CP, vendar posamezniki s podedovano aceruloplazminemijo ne razvijejo vedno očitne anemije (33). Poleg tega je pri prašičih s pomanjkanjem bakra črevesna absorpcija železa oslabljena, vendar je porazdelitev železa med tkivi/organi normalna (34-36). Nizka raven železa v serumu zaradi zmanjšane absorpcije je malo verjeten vzrok te anemije, saj je intravensko dajanje železa ni odpravilo. Alternativni postulat je, da je anemija zaradi pomanjkanja bakra v glavnem posledica oslabljene proizvodnje hemoglobina in proliferacije rdečih krvnih celic ter skrajšane življenjske dobe eritrocitov. Ti fiziološki procesi bodo zato verjetno potrebovali baker. Pomanjkanje bakra lahko povzroči tudi nevtropenijo, ki lahko poveča dovzetnost za okužbe. Študije o izčrpanosti bakra so pokazale, da lahko nizka vsebnost bakra vpliva na eritroidne in mieloidne celične linije, kar podpira vlogo bakra pri uravnavanju proliferacije in zorenja krvnih celic (37, 38). Očitno je potrebnih več raziskav za nadaljnjo opredelitev mehanizmov, na katerih temelji anemija in nevtropenija, ki ju povzroča pomanjkanje bakra (4, 39). Poleg tega so opisali osteoporozo in druge nepravilnosti v razvoju kosti pri dojenčkih in majhnih otrocih z nizko porodno težo s pomanjkanjem bakra. Manj pogoste značilnosti pomanjkanja bakra lahko vključujejo oslabljeno rast, depigmentacijo in razvoj nevroloških patologij (2, 8).
Biomarkerji statusa bakra
Trenutno ne obstaja občutljiv in specifičen biomarker za odkrivanje nezadostnosti bakra pri ljudeh (5, 40-42). Koncentracije bakra v krvi (43) in ceruloplazmina so zmanjšane pri hudem pomanjkanju bakra (3, 6). Vendar pa na oba parametra vplivajo tudi nosečnost, vnetje in okužba (5), kar omejuje uporabnost teh testov za oceno stanja bakra v telesu. Eksperimentalno delo je nedavno identificiralo druge biomarkerje, povezane z bakrom, vključno z eritrocitno bakrovo Cu/Zn superoksid dismutazo (SOD1) in bakrovim nadzornikom za superoksid dismutazo (44-46), vendar je potrebna nadaljnja eksperimentalna validacija, vključno s kliničnim testiranjem pri ljudeh.
